歷史性時刻：FDA批準首款CRISPR基因編輯療法！見證120年來人類生物醫學的進步
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發布 : 12-09
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撰文丨王聰編輯丨王多魚排版丨水成文剛剛，美國食品和藥物監督管理局（FDA）做出了一項真正具有歷史意義的決定——批準了Casgevy上市，這是一款基于CRISPR技術的開創性基因編輯療法，用于治療12歲及以上伴有復發性血管閉塞危象的鐮狀細胞病（SCD）患者。值得一提的是，CRISPR基因編輯，是一項只有10年歷史的新技術，而此次獲批的療法卻是用在了治療近75年前被萊納斯·鮑林（Linus Pauling）稱為“第一種分子疾病”的遺傳疾病——鐮狀細胞病（SCD）。此次FDA的批準，是在英國藥品和健康產品管理局（MHRA）批準Casgevy兩周后作出的。該療法是由諾貝爾化學獎得主、CRISPR 基因編輯先驅Emmanulle Charpentier創立的CRISPR Therapeutics公司于2018年啟動，此后與Vertex Pharmaceuticals合作推進。鐮狀細胞病每兩分鐘，就有一名患有鐮狀細胞病（SCD）的嬰兒出生，這是一種常染色體隱性遺傳疾病，是由表達β-珠蛋白的HBB基因的 A·T-to-T·A 點突變引起，突變導致β-珠蛋白上第六位原本的谷氨酸被替換成纈氨酸，進而導致紅細胞形態異常，呈現鐮刀型，因此也叫做鐮刀狀細胞貧血癥。據推測，這一突變最初出現在大約7000年前的撒哈拉以南的非洲地區。鐮狀細胞病（SCD）患者會出現包括貧血、嚴重急性/慢性疼痛、免疫缺陷、多器官衰竭，甚至過早死亡。異基因造血干細胞移植 （骨髓移植） 是目前唯一被FDA批準的治療這種遺傳疾病的方法，然而，骨髓移植費用巨大、配型極其困難，因此，絕大多數患者只能依賴頻繁輸血維持生命，不僅給家庭帶來極大經濟負擔，患者的生活質量也很低。120年來，對鐮狀細胞病（SCD）的研究標志著生物醫學進步的最前沿。1910年，芝加哥的一名內科醫生James Herrick發表了一篇病例報告，描述了他在1904年治療一名年輕黑人小伙時發現他有著不同尋常的“奇特的細長鐮刀狀”紅細胞的存在。直到1922年，約翰霍普金斯大學的住院醫師Verne Mason才創造了“鐮狀細胞貧血”這個術語。James Herrick醫生1989年，《美國醫學會雜志》 （JAMA） 發表了一篇文章，確認了當年這個首次被報道鐮狀細胞病患者名為Walter Clement Noel，他于1884年出生于加勒比海島國格林納達的一個富裕黑人家庭，1904年，他在完成本科學歷后來到芝加哥的一個牙科學校學習，在當年11月，他因呼吸系統疾病 （鐮狀細胞病的常見并發癥） 前往醫院治療，醫院的實習生Ernest Irons發現了在血液檢查時發現了他奇怪的紅細胞，并于主治醫生James Herrick討論了這一情況。1907年，Walter Clement Noel回到了家鄉并開設了自己的牙科診所，1916年，年僅32歲的他去世。他可能并不知道自己是歷史上首個被醫學文獻記錄的“鐮狀細胞病”患者。1948年，兒科醫生Janet Watson觀察到，當患者的胎兒血紅蛋白關閉時，鐮狀細胞的出現增加，這一發現為此次獲批的Casgevy療法所使用的上調血紅蛋白的策略奠定了基礎。1949年，萊納斯·鮑林（Linus Pauling） 證明了鐮狀細胞病 （SCD） 是一種隱性遺傳病，是由血紅蛋白的改變引起，這也是人類確定的第一個分子病。萊納斯·鮑林1956年， 卡文迪許實驗室 的Vernon Ingram博士進一步 發現了β-珠蛋白中的一個氨基酸替代導致了鐮狀細胞病（SCD） 。大約同一時期 ，Anthony Allison博士在東非進行的流行病學研究證明，鐮狀細胞病（SCD）的發病率與瘧疾的發生率一致，這解釋了為什么非洲鐮狀細胞病一直如此盛行。1970年代，簡悅威和Andree Dozy首次進行了鐮狀細胞病（SCD）的產前DNA診斷。2008年，哈佛醫學院的Vijay Sankaran博士在Science期刊發表論文，通過全基因組關聯研究，確定了BCL11A是胎兒血紅蛋白（HbF）水平的關鍵調節器。該論文指出，作為參與γ-珠蛋白表達沉默的階段特異性組分，BCL11A是鐮狀細胞病和地中海貧血中HbF再激活的新的治療靶點。盡管取得了一系列科學里程碑，但鐮狀細胞病（SCD）患者的治療卻沒有得到實質性改善。直到2012年CRISPR-Cas9基因編輯技術的出現。治療原理及臨床試驗結果BCL11A是一種轉錄因子，可抑制紅系細胞中的γ-珠蛋白和胎兒血紅蛋白表達。因此，靶向抑制BCL11A在理論上可以重新激活γ-珠蛋白表達，從而治療地中海貧血癥和鐮狀細胞病。2019年7月，鐮狀細胞病（SCD）患者Victoria Gray成為第一個接受 Casgevy 療法的人，研究團隊從患者提取了 CD34+ 造血干細胞和祖細胞，然后通過電穿孔導入特異性靶向BCL11A增強子的 CRISPR-Cas9 基因編輯系統。檢測結果表明該位點的等位基因約有80％被編輯，循環血液中表達胎兒血紅蛋白HbF的細胞占比達到99%，且沒有脫靶編輯的跡象。該臨床數據于2020年12月5日在《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）發布。Victoria Gray（右），世界上第一位接受CRISPR基因治療的鐮狀細胞病患者如今，Victoria Gray非常健康，不再有疼痛發作，也不需要再輸血和住院。在這項臨床試驗結果發布后， ”基因組編輯”一詞的創造者Fyodor Urnov博士盛贊了這一突破，他還建議將Victoria Gray的名字加入“生物醫學史上的萬神殿”，這一名單包括James Phipps（第一個接種牛痘疫苗的人） 、Albert Alexander（第一個使用青霉素的人） 、Louise Brown（第一個試管嬰兒） 和Emily Whitehead（第一個接受CAR-T細胞治療的人） 。目前，已有45名鐮狀細胞病患者接受了Casgevy療法的治療，其中有29人的治療時間足以得到中期結果，這29人中有28人在治療后至少一年內緩解了疼痛發作。還有54名嚴重地中海貧血患者接受了Casgevy療法的治療，其中有42人的治療時間足以得到中期結果，這42人中有39人在治療后至少一年內不再需要輸血，其余3人對輸血的需求減少了70%以上 。幾周前，FDA咨詢委員會會議召集了一個專家小組，討論的不是Casgevy療法的臨床效果，而是脫靶編輯的問題，脫靶編輯是CRISPR-Cas9技術面臨的一個重要障礙。但從該療法似乎滿足了專家組對脫靶編輯問題的大部分擔憂。前路依然漫長一方面，基于CRISPR基因編輯技術的基因療法去的了驚人的進展，此次獲得FDA批準是一個真正意義上的里程碑時刻。但如何開發出常規、可擴展、安全、價格合理且負擔得起的基因編輯療法，成為下一個關鍵挑戰。據悉，該療法的定價高達220萬美元。如此高昂的售價，如何讓世界各地，尤其是非洲地區數以百萬計的鐮狀細胞病（SCD）患者獲益，是個值得思考的問題。諾獎得主、CRISPR基因編輯先驅Jennifer Doudna教授曾表示，一次性體內注射、無需體外操作和骨髓移植的基因編輯療法，終將成為可能。Casgevy療法的獲批，并不是旅程的終點，而是一個期待已久的開始。參考資料：https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2031054https://www.genengnews.com/topics/genome-editing/fda-approves-casgevy-the-first-crispr-therapy-for-sickle-cell-disease/
